CÁNCER Y SISTEMA INMUNITARIO

ÉTIOLOGÍA

Se habla mucho sobre las causas del cáncer sin poder aún establecer cuáles son estas. No existe una sola y única causa sino un grupo de factores cuyos efectos actúan sinérgicamente y predisponen al cáncer en el hombre.

Se plantean de forma muy general dos grandes causas fundamentales: las exógenas, responsables del 80-90 % de todas las neoplasias, y las endógenas responsables del 10-20 % restante. Estas últimas, a diferencia de las primeras, ocurren en el organismo independiente a cualquier incidencia externa. Pueden ser mutaciones espontáneas debidas a fallas en procesos biológicos endógenos naturales que ocurren en la célula como es el caso de la reparación del ADN que realizan enzimas correctoras específicas o; por herencia, es decir, transmisión de mutaciones en genes recesivos llamados supresores que se trasmiten de generación en generación en las llamadas familias con síndrome de cáncer.

El hombre como ser biopsicosocial se mantiene en estrecha relación con el ambiente que lo rodea y este influye de varias formas en su salud. Los carcinógenos (cualquier agente capaz de incrementar la incidencia de la malignidad neoplásica) son los factores principales de las causas exógenas o ambientales. Estos pueden ser químicos, físicos, biológicos e incluso sociales.

En referencia a sucesivas y diferentes aperturas del conocimiento, durante los últimos 50 años los investigadores en oncología experimental fueron protagonistas de cinco cambios de «teorías del cáncer» con cinco correspondientes paradigmas.
Se definieron como:

1) La teoría viral: En 1911, Peyton Rous descubrió que se podía trasplantar un sarcoma de ave a otra ave con extractos acelulares del tumor, cuyo origen atribuyó a un virus que hoy lleva su nombre, Rous sarcoma virus.

2) Teoría del oncogén: Se fueron descubriendo virus causantes de sarcomas y leucemias a lo largo de la escala zoológica, y empezó una intensa búsqueda del «oncovirus humano» potenciada por el National Cancer Act firmado por Nixon en 1971 y por el lema de Sabin «un cáncer, un virus, una vacuna».

3) La teoría del anti-oncogén o genes supresores de tumor: Los oncogénes tendrían un efecto positivo o estimulador de la proliferación neoplásica y, en muchas circunstancias, también una importante participación en el ciclo celular normal.

4) La teoría génica del cáncer: Al descubrir tantos oncogenes diferentes asociados a tumores, por un lado, y al acumularse cada vez más genes supresores de tumor, por el otro, surgió una nueva teoría que englobaba ambos fenómenos.

5) La teoría de la inflamación o del micro-ambiente (proyectándose como el nuevo paradigma): No hay que perder de vista que la transformación neoplásica de una célula no significa el desarrollo de un tumor; lo más probable es que esa célula «mutada» sea eliminada por el sistema que corrige los errores de ADN.

1° cita (Christiane Dosne Pasqualini. (2003). La etiología del cáncer Vigencia de cinco paradigmas sucesivos. 09 abril de 2016, de Scielo.)

EPIDEMIOLOGÍA EN MÉXICO

La mortalidad por cáncer en los países menos desarrollados presenta un claro patrón ascendente; México no es la excepción.

En México el cáncer para el año 2012 se registraron 78 719 defunciones por esta causa con una tasa de mortalidad general de 67.8 por cada 100 000 habitantes, siendo el sexo femenino ligeramente más afectado con una tasa de mortalidad de 68 y el masculino 67.5

Los tipos de cáncer que tienen la mayor mortalidad son: pulmonar, prostático, gástrico, hepático y mamario, en ese orden de importancia, sin embargo se encuentran diferencias importantes de acuerdo al sexo, para el femenino se presentan mamario, cervico-uterino y hepático; para el masculino: prostático, pulmonar y gástrico.

La tasa de incidencia de cáncer en la población general para el 2012 fue de127.4 por cada 100 000 habitantes, siendo el sexo femenino el más afectado con una tasa de incidencia de 140.1 y el masculino con 114.1. Los tipos de cáncer con una tasa de incidencia más alta fueron: mamario, prostático, cervico-uterino, colorectal y pulmonar, en ese orden de aparición; también se tienen grandes diferencias según el sexo, para el femenino se encuentra mamario, cervico-uterino y colorectal; para el masculino prostático, pulmonar y colorectal.

En cuanto a las defunciones registradas, dividiéndolas por entidad de ocurrencia el DF es el que registró un mayor número de defunciones, recordar que es el que cuenta mayor número de hospitales e Institutos que sirven como centros de concentración para este tipo de patologías; a diferencia de Baja California Sur, donde no se cuentan con hospitales especializados en este tipo de patologías y deben trasladarlos a otros estados.

2° cita (Ortega Gamboa Karina. (Febrero 2015). Panorama epidemiológico del Cáncer. Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica, 32, 68.)

En 2012, la principal causa de morbilidad hospitalaria entre la población menor de 20 años es el cáncer de órganos hematopoyéticos (58.8% de los hombres y 59.5% de las mujeres).

Durante 2012, más del 50% de los hombres menores de 20 años que egresan de un hospital por cáncer es debido a leucemia.

En 2013, del total de defunciones por tumores malignos en población menor de 20 años, 57.4% son hombres y 42.6% son mujeres.

En 2012, de cada 100 hombres de 20 años y más que egresan de un hospital por cáncer, 25 padecen tumores malignos en órganos digestivos.

En 2012, el cáncer de mama es la principal causa de egreso hospitalario entre las mujeres de 20 años y más (30.8 por ciento).

En 2013, del total de las defunciones por tumores malignos en población de 20 años y más, 48.9% corresponden a hombres y 51.1% a mujeres.

Del total de tumores malignos en la población de 20 años y más, los de órganos digestivos son la primera causa de mortalidad entre esta población, con 32 casos por cada 100 mil habitantes.

3° cita (INEGI. (Enero 2015). Estadísticas día mundial contra el cáncer (4 de febrero): INEGI. El mundo, 45, 17.)

Como punto de partida y siendo un poco más específicos, el cáncer de mama este tumor maligno más frecuente en el mundo principalmente manifestado en mujeres. Para el año 2004 la Organización Mundial de la Salud calculó que se diagnosticarían más de 1, 200,000 nuevos casos (19% del total de cánceres en la mujer). Se revisó la experiencia de 10 años del Registro Hospitalario de Cáncer en el periodo comprendido entre 1985 y 1994. En el periodo de estudio se registraron 28 581 pacientes con confirmación histológica de cáncer. Entre las mujeres se presentaron 19 597 (68.6%) casos; el cáncer de cérvix uterino invasor (30.6%) y el cáncer de mama (20.6%) representaron más de 50% del total de pacientes. En 1996 se dieron 108 876 consultas; hubo 6 492 hospitalizaciones, 36 388 sesiones de radioterapia y 9 116 administraciones de quimioterapia. Sólo 30% de la población atendida proviene del Distrito Federal, y la restante reside en los 31 estados de la República. Es necesario fortalecer los Centros Estatales de Cancerología para la contra referencia de pacientes y evitar así la rápida saturación de los servicios médicos de este instituto; así como estimular la creación de registros hospitalarios y colaborar con la Secretaría de Salud para optimizar los programas de detección temprana de cáncer en México.

4° cita (Sergio.A. (2006). Epidemiología del cáncer de mama. Noviembre 2007,de medigraphic.)

CÁNCER EN EL SISTEMA INMUNITARIO

El cáncer se ha convertido en la segunda causa principal de muerte. Desde una perspectiva inmunológica, las células cancerosas pueden considerarse células propias alteradas que han escapado a los mecanismos reguladores de crecimiento normales. Los diversos tipos de células maduras en el organismo tienen un lapso de vida determinado; conforme estas células mueren, la proliferación y diferenciación de diversos tipos de células madre generan nuevas células. En ocasiones surgen células que ya no responden a los mecanismos de control de crecimiento normales; estas células proliferan de una manera no regulada, y dan lugar a cáncer.

Las células que dan lugar a clonas de células que pueden expandirse de una manera descontrolada producirán un tumor o neoplasia. Se dice que un tumor que carece de capacidad de crecimiento indefinido y que no invade de manera extensa el tejido circundante es sano o benigno; en cambio, un tumor que sigue creciendo y que se hace progresivamente más invasivo se llama maligno (cáncer).

Los tumores malignos o cánceres se clasifican de acuerdo con el origen embrionario del tejido: epiteliales (de órganos y tejidos), de células hematopoyéticas (mielomas, leucemias) y sarcomas (de tejidos conjuntivos mesodérmicos: hueso, grasa y cartílago).

5° cita: (Judith, A. Owen., Jenni, Punt., y Sharon A. Stranford, 2014, p. 627)

GENES SUPRESORES TUMORALES

Los genes supresores tumorales o antioncogenes codifican para proteínas que inhiben la proliferación celular excesiva. En su estado normal los genes supresores tumorales evitan que las células progresen por el ciclo celular de manera inapropiada y funcionan como frenos. Una liberación de esta inhibición es lo que puede llevar a la inducción de cáncer.

Probablemente la anormalidad genética más frecuente única en el cáncer de ser humano, que se encuentra en 60% de los tumores, es una mutación en el gen TP5. Este gen supresor tumoral codifica para p53, una fosfoproteína nuclear con múltiples papeles celulares, incluso participación en el paro del crecimiento, la reparación del ADN y la apoptosis. Se ha demostrado que más de 90% de los canceres pulmonares de células pequeñas y más de 50% de los canceres de mama y colon se asocian con mutaciones en TP53. Los genes proapoptóticos actúan como supresores tumorales y en circunstancias normales inhiben la supervivencia celular, mientras que los genes antiapoptóticos se comportan más como oncogenes, al promover la supervivencia celular.

6° cita: (Judith, A. Owen., Jenni, Punt., y Sharon A. Stranford, 2014, p. 633)

ANTÍGENOS TUMORALES

Las células neoplasticas son células propias, casi todos los antígenos asociados con ellas están sujetos a procesos inductores de tolerancia que mantienen la homeostasis e inhiben el desarrollo de autoinmunidad. En muchos tumores pueden encontrarse antígenos únicos o expresados de manera inapropiada, y suelen ser detectados por el sistema inmunitario. Algunos de estos antígenos pueden ser los productos de oncogenes, en los cuales no hay diferencia cualitativa entre los productos del oncogen y el protooncogen; en lugar de eso, son meramente cifras del producto de oncogen aumentadas lo que el sistema inmunitario puede reconocer.

Casi todos los antígenos tumorales dan lugar a péptidos que son reconocidos por el sistema inmunitario después de presentación MHC propias. Muchos de estos antígenos han sido identificados por su capacidad para inducir la proliferación de linfocitos T citotóxicos (CTL) o células T auxiliares específicos para antígeno.

LOS ANTÍGENOS ESPECÍFICOS PARA TUMOR SON SINGULARES PARA CÉLULAS TUMORALES.

Los TSA (Antígenos Singulares para células Tumorales) son proteínas singulares que pueden producirse por mutaciones en células tumorales que generan proteínas alteradas y, por ende, antígenos nuevos. El procesamiento citosólico de estas proteínas a continuación da lugar a péptidos nuevos que son presentados con moléculas de MHC clase I, lo cual induce una respuesta mediada por células por CTL específicos para tumor. Los TSA se han identificado sobre tumores inducidos con carcinógenos químicos o físicos, así como sobre algunos tumores inducidos por virus.

Los TAA (Antígenos Asociados a Tumor) representan proteínas celulares normales que típicamente solo se expresan durante etapas del desarrollo específicas, como en el feto, o en cifras en extremo bajas en condiciones normales, pero que están reguladas en dirección ascendente en células tumorales. Los derivados de reactivación inducida por mutación de ciertos genes fetales o embrionarios, llamados antígenos tumorales oncofetales, normalmente solo aparecen en etapas tempranas del desarrollo embrionario, antes de que el sistema inmunitario adquiera inmunocompetencia. Cuando la transformación de células hace que aparezcan en etapas más tardías del desarrollo sobre células neoplasticas del adulto, son reconocidos como extraños, e inducen una respuesta inmunitaria.

7° cita: (Judith, A. Owen., Jenni, Punt., y Sharon A. Stranford, 2014, p. 634)

PRODUCTOS DE GENES MUTADOS

Los oncogenes y los genes supresores de tumores mutados producen proteínas que difieren de las proteínas celulares normales y son, por tanto reconocidas como antígenos tumorales.

Muchos tumores expresan genes cuyos productos no son necesarios para la transformación maligna o para el mantenimiento del fenotipo maligno. Con frecuencia, estos genes se producen mediante mutaciones puntuales, eliminaciones, translocaciones cromosómicas o inserciones de genes víricos que afectan protooncogenes celulares o genes supresores de tumores. Los productos de estos oncogenes y genes supresores de tumores alterados se sintetizan en el citoplasma de las células tumorales y pueden entrar en la vía del procesamiento de antígenos de la clase I, además, estas proteínas pueden entrar en la vía del procesamiento de antígenos (APC) que hayan fagocitado células tumorales muertas. Como estos genes alterados no están presentes en las células normales, los péptidos derivados de ellos no inducen auto tolerancia y pueden estimular respuestas mediadas por linfocitos T en el anfitrión algunos pacientes con cáncer tienen linfocitos T CD4+ y CD8+ circulantes que pueden responder a los productos de oncogenes mutados.

Los antígenos tumorales pueden producirlos genes mutados aleatoriamente cuyos productos no se relacionan con el fenotipo maligno.

Los antígenos tumorales que se definieron mediante el trasplante de tumores inducidos por sustancias cancerígenas en animales, denominados antígenos de trasplante específicos de tumor. Son mutantes de diversas proteínas celulares del anfitrión.

8° cita: (Abul, K. Abbas., Andrew, H. Lichtman., y Shiv, Pillai, 2008, p. 392)

PROTEÍNAS CELULARES NO MUTADAS, PERO EXPRESADAS DE FORMA ANÓMALA.

Los antígenos tumorales que desencadenan respuestas inmunitarias pueden ser proteínas celulares normales que se expresen de forma anómala en células tumorales, ya que los antígenos tumorales son proteínas normales que se producen en concentraciones bajas en las células normales y que se expresan en exceso en células tumorales. Uno de estos antígenos es la tirosinasa, una enzima que participa en la biosíntesis de la melanina y que se expresa sólo en melanocitos normales y en melanomas. Clones tanto de CTL CD8⁺ restringidos por el MHC-I como de linfocitos T CD4⁺ cooperadores restringidos por el MHC-II de pacientes con melanoma reconocen péptidos derivados de la tirosinasa. La explicación probable es que la tirosinasa se sintetiza normalmente en cantidades tan pequeñas y en tan pocas células que no es reconocida por el sistema inmunitario ni induce respuesta tumoral. Por tanto, la mayor cantidad producida por las células del melanoma es capaz de desencadenar respuestas inmunitarias. Esto plantea que las vacunas contra la tirosinasa puedan estimular respuestas frente a los melanomas.

9° cita: (Abul, K. Abbas., Andrew, H. Lichtman., y Shiv, Pillai, 2008, p. 393)

ANTÍGENOS DE DIFERENCIACIÓN ESPECÍFICOS DE TEJIDOS

Los tumores pueden expresar moléculas presentes solo en las células normales en que se originan y no en células procedentes de otros tejidos. Estos antígenos de diferenciación son específicos de linajes particulares o celulares, son posibles dianas para la inmunoterapia y para la identificación del tejido de origen de los tumores.

Los linfomas se pueden diagnosticar como tumores derivados de los linfocitos B por la detección de marcadores de superficie característicos de esta estirpe celular como el CD10 y el CD20. Los anticuerpos de las Ig de superficie de una población clonal de linfocitos B con marcadores de ese clon de linfocitos B, porque todos los demás linfocitos B expresan idiotipos diferentes, el idiotipo de la Ig es un antígeno tumoral muy específico de los linfomas y leucemias de linfocitos B, estos antígenos de diferenciación son moléculas propias normales y no inducen respuestas inmunitarias intensas en pacientes portadores de tumores.

10° cita: (Abul, K. Abbas., Andrew, H. Lichtman., y Shiv, Pillai, 2008, p. 395)

RESPUESTA INMUNITARIA AL CÁNCER

Las células tienen múltiples mecanismos integrados (o intrínsecos) para prevenir cáncer. Un ejemplo es la vía NER de representación de DNA, que estimula la senescencia celular (paro permanente del ciclo celular) o incluso apoptosis ante los primeros signos de crecimiento no regulado. De cualquier modo, en caso de que este sistema falle, pueden entrar en acción mecanismos de control externos a la célula. Los más básicos de estos mecanismos extrínsecos a la célula comprenden señales ambientales que influyen a una célula para que active vías internas que llevan al paro de crecimiento o a la apoptosis, para evitar la diseminación de células cancerosas.

A mediados de la década de 1990-1999, la investigación en modelos de cáncer en animales sugirió que la inmunidad natural podía eliminar tumores. Armados con este entendimiento, los investigadores identificaron algunos de los tipos de célula y moléculas efectoras clave involucradas. Estudios experimentales mostraron que ratones que carecían de comportamiento de células T o vías de emisión de señales de interferón (IFN)-Y intactos eran más susceptibles a tumores inducidos por sustancias químicas o trasplantadas, respectivamente. De igual modo, ratones con delección (knockout) de RAG2 que no generan células T, B o T asesinas (killer) naturales (NKT), tuvieron más probabilidades de presentar cáncer de manera espontánea, con la edad, y fueron más susceptibles a carcinógenos químicos.

Las tres fases actualmente propuestas para la hipótesis de inmunoedición son: eliminación, equilibrio y escape.

Equilibrio: caracterizada por un estado de equilibrio entre destrucción y supervivencia de un número pequeño de células neoplásicas y esta sugiere que puede continuar hasta décadas después del surgimiento de un tumor. Ocurre cuando la eliminación no es del todo satisfactoria y en la cual las células tumorales experimentan cambios o mutaciones que ayudan a su supervivencia como resultado de la presión selectiva impuesta por el sistema inmune a este proceso se le conoce como inmunoedición.

Escape: cuando las más agresivas y menos inmunogénicas de las células tumorales residuales empiezan a crecer, desarrollarse y propagarse. Esta ocurre cuando algunos tumores han acumulado suficientes mutaciones para evadir la atención del sistema inmunitario, el tumor ahora puede crecer sin impedimento y volverse clínicamente detectable.

RESPUESTA INMUNITARIAS INNATAS FRENTE A LOS TUMORES

LINFOCITOS NK

Los linfocitos NK matan a muchos tipos celulares tumorales especialmente células que han reducido la expresión de MHC-I y expresan ligandos para los receptores activadores de linfocito NK. Las NK responden a la falta de MHC-I porque el reconocimiento de las moléculas de la clase MHC-I proporciona señales inhibidoras a los linfocitos NK. Los tumores dejan de expresan MHC-I como consecuencia de la selección que realizan los CTL contra las células que expresan la clase I del MHC, esto hace que los tumores sean dianas buenas para los linfocitos NK.

Algunos tumores también expresan MIC-A, MIC-B y ULB, que son ligandos del receptor activador NKG2D de los linfocitos NK.

Los linfocitos NK además pueden actuar sobre células tumorales recubiertas de anticuerpos IgG a través de receptores para el Fc (FcyRIII o CD16). La capacidad tumoricidad de los linfocitos NK se ve potenciada por las citocinas como el interferón y (IL-y), la IL-15 y IL-12 y los efectores antitumorales de estas citocinas pueden atribuirse en parte a la estimulación de la actividad de los linfocitos NK. Los linfocitos NK activados por IL-12 se denominan linfocitos citoliticos activados por linfocinas. Estas células son destructores de tumores más potentes que los linfocitos NK inactivados. Aún no está clara la importancia de los linfocitos NK en la inmunidad antitumoral en vivo.

MACRÓFAGOS

Los macrófagos son capaces de inhibir y promover el crecimiento y la diseminación de los canceres dependiendo de su estado de activación. Los macrófagos MI activados del modo clásico expuestos muestran varias funciones antitumorales. Estas células pueden matar a muchas células tumorales de modo más eficiente que las células normales. Se desconoce cómo activan los tumores a los macrófagos. Los posibles mecanismos son el reconocimiento son el reconocimiento directo de algunos antígenos de superficie de las células tumorales y la activación de los macrófagos por el IFN-Y sintetizado por los linfocitos T específicos frente al tumor.

11° cita: (Abul, K. Abbas., Andrew, H. Lichtman., y Shiv, Pillai, 2008, p. 396)

RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS FRENTE A LOS TUMORES

Los tumores desencadenan respuestas inmunitarias humorales y mediadas por linfocitos T. Los linfocitos T son los principales mediadores de la inmunidad antitumoral y este conocimiento ha llevado a la realización de esfuerzos considerables para aumentar las respuestas de linfocitos T para la inmunoterapia de los cánceres

LINFOCITOS T

El principal mecanismo de la inmunidad antitumoral adaptativa es la muerte de las células tumorales por los CTL CD8⁺.
Los CTL pueden realizar una función de vigilancia al reconocer y matar células potencialmente malignas que expresen péptidos derivados de los antígenos tumorales y los presenten a moléculas del MHC-I. Pueden aislarse CTL específicos frente a tumores de animales y seres humanos con tumores establecidos, y hay pruebas de que el pronóstico de algunos tipos de tumores humanos es mejor cuando hay CTL. Además, las células mononucleares derivadas del infiltrado inflamatorio de tumores sólidos humanos, llamados linfocitos infiltrantes del tumor (TIL), contienen CTL con la capacidad de matar al tumor del cual derivan.
Las respuestas de los linfocitos T CD8⁺ específicos frente a antígenos tumorales pueden exigir la presentación cruzada de los antígenos tumorales por las células dendríticas. La mayoría de las células tumorales no derivan de APC y, por tanto, no expresan los coestimuladores necesarios para iniciar la respuesta de linfocitos T ni las moléculas del MHC-II necesarias para estimular a los linfocitos T cooperadores que favorecen la diferenciación de los linfocitos T CD8⁺.
Una probable explicación de cómo se inician las respuestas de linfocitos T frente a tumores, es que las células tumorales o sus antígenos son ingeridos por las APC del anfitrión, particularmente las células dendríticas, y los antígenos tumorales se procesan dentro de las APC. Los péptidos derivados de estos antígenos se expresan unidos a moléculas de MHC-I para su reconocimiento con linfocitos T CD8⁺. Las APC expresan coestimuladores que pueden proporcionar las señales necesarias para la diferenciación de linfocitos T CD8⁺en los CTL antitumorales, y las APC expresan moléculas de MHC-II que pueden presentar antígenos antitumorales interiorizados y activar también linfocitos T CD4⁺. Los linfocitos T CD4⁺ pueden participar en la respuesta inmunitaria antitumoral proporcionando citosinas para el desarrollo de CTL eficaces. El IFN-ϒ puede activar a los macrófagos para que destruyan las células tumorales.

ANTICUERPOS

Los anfitriones portadores de tumores pueden sintetizar anticuerpos contra diversos antígenos tumorales. Sin embargo la capacidad de los anticuerpos de eliminar células tumorales se ha demostrado principalmente en el laboratorio y pocos datos respaldan que existen respuestas inmunitarias humorales eficaces frente a los tumores.

Algunos anticuerpos antitumorales terapéuticos eficaces que se administran de forma pasiva a los pacientes actúan, probablemente mediante un citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.

12° cita: (Abul, K. Abbas., Andrew, H. Lichtman., y Shiv, Pillai, 2008, p. 397)

MECANISMOS INTRINSECOS DE EVACIÓN INMUNITARIA POR PARTE DE LAS CELULAS TUMORALES

Varias propiedades de las células tumorales las capacitan para escapar a las defensas del huésped.

Los tumores pueden perder la expresión de antígenos que desencadenen respuestas inmunitarias.
Los antígenos tumorales pueden ser inaccesibles al sistema inmunitario.
Los tumores pueden no inducir respuestas efectoras fuertes de linfocitos T, porque la mayoría de las células tumorales no expresan coestimuladores ni moléculas de la clase II del MHC.
Los tumores pueden unirse a moléculas que inhiben respuestas inmunitarias. Los productos secretados de las células tumorales pueden suprimir las respuestas inmunitarias antitumorales.

13° cita: (Abul, K. Abbas., Andrew, H. Lichtman., y Shiv, Pillai, 2008, p. 398)

SUPRESIÓN CELULAR EXTRÍNSECA DE LA INMUNIDAD ANTITUMORAL

Los macrófagos asociados al tumor pueden promover el crecimiento tumoral y su carácter invasor al alterar el microambiente tisular y suprimir las respuestas de linfocitos T pues tienen un fenotipo M2 y secretan mediadores como IL-10, la prostaglandina E2 y la arginasa, que reducen la activación del linfocito T y sus funciones efectoras. Los macrófagos asociados al tumor también secretan factores que promueven la angiogenia, como el TGF-B y el VEGF que potencian el crecimiento tumoral.

Los linfocitos T reguladores pueden suprimir las respuestas de linfocitos T a los tumores. El número de linfocitos T reguladores aumenta en los sujetos portadores de tumores y estas células pueden encontrarse en los infiltrados celulares de ciertos tumores. La eliminación de linfocitos T reguladores potencia la inmunidad antitumoral y reduce el crecimiento tumoral.

14° cita: (Abul, K. Abbas., Andrew, H. Lichtman., y Shiv, Pillai, 2008, p. 399)

INHIBIDORES DEL CANCER

Identificados hace más de 35 años las NK figuraron entre el primer tipo de célula que se reconoció por su capacidad inerte para destruir células tumorales, de lo cual se deriva su nombre.

En los mecanismos de reconocimiento las células NK se utilizan una serie de receptores de superficie que muestran respuesta a un equilibrio de señales activadoras e inhibidoras derivadas de las células propias. Dado que muchos virus transformantes pueden inducir la regulación descendente de la expresión de MHC, la detección de lo “propio faltante” probablemente es al menos una de las maneras en las cuales las células NK participan en la identificación de células tumorales.

En fecha más reciente, también ha salido a la luz un papel importante previamente no sospechado para los eosinofilos en la inmunidad contra el cáncer. Se encontró que ratones sometidos a procedimientos de ingeniería para que careciera de cotaxina o CCL11 dos quimioatrayentes para eosinofilos una citocina estimuladora para este tipo de célula, son más susceptibles a canceres inducidos por carcinógeno que los ratones naturales.

CITOCINAS EN LA INMUNIDAD CONTRA EL CÁNCER

El concepto general a partir de casi todos los estudios en animales es que una abundancia de células T, células supresoras derivadas de la línea mieloide macrófagos confieren un estado de inmunosupresores o inmunidad dirigida local y permite evasión de células tumorales.

Los defectos en el procesamiento y la presentación de antígeno son comunes entre los mutantes de escape que surgen en muchos tumores, los cuales podrían incluir mutaciones que lleven a expresión reducida de MHC.

La citocina TNF-a se nombró así por su actividad anticáncer. Cuando se inyecto en animales que portaban tumor, indujo hemorragia en el tumor y necrosis del mismo. Aun así más tarde se mostró que esta citocina tiene efectos tanto inhibidores como como promotores.

Las citocinas pueden también utilizarse para un aumento en la respuesta inmunitaria a tumores pues el aislamiento y la clonación de diversos genes que codifican para citocina han facilitado la producción a gran escala de citocinas para uso en situaciones clínicas.

Entre las citocinas más utilizadas para aumentar la respuesta inmune se encuentran:

Los tres interferones (IFN-a, IFN-B, IFN-y)
Los factores de necrosis tumoral (TNF-a y linfotoxina-a, TNF-B)
Factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)
Interleucinas (IL-2, IL-4, IL-6, e IL-12)

Posterior a algunos estudios se autorizó que la IL-12 sea utilizada en la terapia de cáncer a pesar de su toxicidad in vivo y la pequeña fracción de pacientes en los cuales hubo repercusiones, muchos estudios clínicos de seguimiento incorporaron IL-12 sola o combinación con otras inmunoterapias. Aunque lamentablemente con diferentes pruebas realizada no se ha demostrado que este factor de crecimiento de células T sea tan eficaz como se pensó alguna vez. Los obstáculos para la terapia con citocina in vivo es la complejidad de la red de citocinas y la toxicidad sistémica, la complejidad hace difícil determinar como una citocina recombinante afectara la producción de otras citocinas en el paciente.

LA MANIPULACION DE SEÑALES COESTIMULADORAS PUEDE MEJORAR LA INMUNIDAD CONTRA EL CANCER

Las células tumorales a menudo carecen de las señales coestimuladoras requeridas para activación completa de células T, es por ello que la inmunidad tumoral puede aumentarse cuando se modifican estas señales coestimuladoras. Por ejemplo: cuando los precursores de CTL (CTL-P) murinos se incuban con células de melanoma in vitro, ocurre reconocimiento de antígeno, en ausencia de una señal coestimuladora, estos CTL-P no proliferan y se diferencian hacia CTL efectores. De cualquier modo cuando se efectúa trasfección de estas células de melanoma con el gen que codifica para CD80, los CTL-P se diferencian hacia CTL efectores. Esto ofrece la posibilidad de que las células tumorales en las cuales se efectuó trasfección de CD80/86 podrían usarse para inducir respuestas de CTL in vivo.

Las moléculas estimuladoras también pueden estar involucradas en la disminución de la respuesta inmunitaria. En estudios en ratones que portaban tumores se ha mostrado que los mAb contra CTLA-4 pueden inducir rechazo de tumor, hacia últimas fechas se ha desarrollado dos mAb diferentes capaces de bloquear CTLA-4 en humanos.

TRATAMIENTO CELULAR ADOPTIVO

La inmunoterapia celular adoptiva es la transferencia a un sujeto portador de un tumor de células inmunitarias cultivadas que tienen reactividad antitumoral.

Las células que se van a transferir deben expandirse a partir de los linfocitos de los pacientes portadores del tumor. Un protocolo de inmunoterapia celular adoptiva es generar linfocitos LAK extrayendo leucocitos de la sangre periférica de los pacientes con el tumor, cultivar las células con concentraciones elevadas de IL-2 e inyectar de nuevo los linfocitos LAK a los pacientes.

Una modificación de este método es aislar TIL procedentes de infiltrado inflamatorio presente en el interior de los tumores sólidos y a su alrededor, obtenidos de las piezas de resección quirúrgica, y expandir los TIL cultivándolos con IL-2. La base racional de este método es que los TIL pueden estar enriquecidos con CTL específicos frente al tumor y con linfocitos NK activados.

Ahora se está comenzando en muchos centros a utilizar el tratamiento con TIL en el melanoma metastásico. Otro método en desarrollo con el tratamiento adoptivo es la genoterapia a base de gen del receptor del linfocito T (TCR), en el que a los linfocitos T del tumor del paciente se les transfectan genes que codifican un TCR especifico frente a un antígeno tumoral, se les expande y después se les infunde de nuevo al paciente.

TRATAMIENTO CON ANTICUERPOS ANTITUMORALES

Los anticuerpos monoclonales específicos frente al tumor pueden ser útiles para la inmunoterapia antitumoral específica. Los anticuerpos antitumorales pueden erradicar los tumores por los mismos mecanismos efectores que se utilizan para eliminar los microorganismos, y que comprenden la opsonización y la fagocitosis, la activación del sistema de complemento y la citotoxidad celular dependiente de anticuerpos. Es probable que estos mecanismos estén vigentes en los pacientes con linfoma de linfocitos B tratados con anti-CD20, uno de los tratamientos más satisfactorios mediante anticuerpos antitumorales hasta la fecha. Además, algunos anticuerpos pueden activar directamente las vías intrínsecas de la apoptosis en las células tumorales; este es el mecanismo propuesto para la utilización de los anticuerpos anti-CD30 en el tratamiento de los síntomas, actualmente en estudios clínicos.

Como los anticuerpos antitumorales que se utilizaron en los primeros estudios en los seres humanos en anticuerpos monoclonales muridos, por frecuencia se producía una respuesta inmunitaria frente a la Ig murida, lo que generaba anticuerpos- Ig murida que aumentaban la eliminación de los anticuerpos antitumorales o bloqueaban la unión del fármaco terapéutico a su diana. Este problema se ha reducido mediante la utilización de anticuerpos “humanizados” formados por las regiones variables de un anticuerpo monoclonal murido especifico frente al antígeno tumoral combinado con porciones del FC humano. Uno de los problemas más difíciles con la utilización de anticuerpos antitumorales es el crecimiento de variantes de las células tumorales con pérdida de antígenos que ya no expresan los antígenos reconocidos por los anticuerpos. Una forma de evitar este problema puede ser utilizar combinaciones de anticuerpos específicos frente a diferentes antígenos expresados por el mismo tumor.

ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA ANTÍGENOS TUMORALES, SOLOS O VINCULADOS CON TOXINAS, PUEDEN CONTROLAR EL CRECIMIENTO TUMORAL.
El advenimiento de los anticuerpos monoclonales surgió la posibilidad de elegir como objetivo tumores y destruirlos con anticuerpos contra antígenos específicos de tumores. Este método depende de identificar un antígeno específico de tumor que sea una molécula de superficie celular. Se han comunicado algunos resultados notables en el tratamiento del cáncer de mama con un anticuerpo monoclonal humanizado de nombre tuzumab, que se dirige de forma específica al receptor HER-2/neu, el cual se expresa de forma excesiva en casi una cuarta parte de los pacientes con cáncer de mama. La expresión excesiva de HER-2/neu desencadene una respuesta de célula T antitumoral, aunque HER-2/neu también conlleva a un pronóstico más desfavorable. Se considera que el trastuzumab funciona bloqueando la interacción entre el receptor y su ligando natural o mediante la regulación del decremento del grado de expresión del tumor. Los efectos de este anticuerpo pueden intensificarse cuando se combinan con quimioterapia estándar. Un segundo anticuerpo monoclonal que ha logrado resultados excelentes en el tratamiento de los linfomas de células B no Hodgkin es el anticuerpo anti CD20 rituximab, que induce la apoptosis al unirse a CD20 en las células B.
Los tumores sólidos son mantenidos por el crecimiento de vasos sanguíneos dentro de ellos y la importancia de este proceso en la supervivencia del tumor se ilustra por los efectos de elegir como fin terapéutico del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una citocina necesaria para el crecimiento de vasos sanguíneos.

CÁNCER DE MAMA

AFECTACIÓN DEL CÁNCER DE MAMA EN EL SISTEMA INMUNE

La relación sistema inmune-cáncer de mama ha sido evidente desde hace muchos años. Gracias a estudios realizados en los ganglios linfáticos y en sangre periférica, se han encontrado modificaciones de las células y elementos solubles del sistema inmune en relación con el desarrollo tumoral. Los componentes de la inmunidad innata y los de la adquirida participan en los mecanismos efectores que pueden favorecer la lisis de la célula neoplásica o promover las vías para que el tumor continúe su ciclo de proliferación. Se identificaron múltiples antígenos en la célula tumoral mamaria y la bioterapia ayuda a definir las características de la respuesta inmune en cada paciente en particular por la diversidad de sistemas que están implicados en la respuesta contra los tumores.

ALTERACIONES EN LA RESPUESTA INMUNE DE PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA

El estudio de los ganglios linfáticos axilares y la definición de “ganglio centinela” (GC) permitieron conocer, que estas estructuras son sitios de primer encuentro entre tumor y sistema inmune. El cáncer de mama se mantiene latente por un período largo. En esa etapa, el sistema inmune puede inhibir el desarrollo de las células neoplásicas o aceptarlas como “propias”. Esas células durante su crecimiento exhiben gran variabilidad antigénica, que no favorece una respuesta determinada y muchos tumores escapan frente a las acciones del sistema inmune. Ocurren mutaciones secuenciales en el DNA de la célula tumoral e inducen cambios en las concentraciones hormonales, en la producción de enzimas y citocinas, y en la expresión de nuevos antígenos lo que ayuda a que estas células transformadas escapen del control homeostático y se tornen resistentes a la destrucción mediada por los mecanismos de la respuesta inmune. En etapas iniciales de la enfermedad se encuentra conservada la respuesta de hipersensibilidad retardada cutánea a antígenos de memoria así como normalidad en el número total de linfocitos T, y sin alteraciones de la relación CD4:CD8 en sangre periférica. Y se mantienen los valores normales de células B y de las inmunoglobulinas IgG, IgA e IgM en periferia.

AFECTACIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA EN CÁNCER DE MAMA.

La respuesta innata depende de la interacción con receptores con patrones de reconocimiento (NK CD3), las células T asesinas naturales (NKT) CD3+, y los macrófagos. Las células NK constituyen el 5% de los linfocitos y presentan capacidad efectora citotóxica mediada por exocitosis de gránulos y apoptosis mediada por Fas. Estas células se caracterizan por ser CD3−CD56+ y algunas pueden expresar CD2, CD8, receptores de complemento y moléculas de adhesión. Además, expresan la molécula CD16, que constituye el receptor de baja afinidad del fragmento cristalizable (Fc) de IgG el cual puede mediar la función de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo. Las células NK producen interleucina IL-12, IFN-γ, TNF e IL-2, GM-CSF, y quimiocinas como la IL-8, la proteína inflamatoria de macrófagos 1 alfa (MIP-1α) y la proteína quimioatrayente, monocitos 1 (MCP-1), asociadas a los efectos anti-tumorales. La actividad citotóxica mediada por NK está regulada por receptores de inhibición y de activación. Los receptores de inhibición de citotoxicidad KIR reconocen MHC clase I, por lo que las células NK son capaces de identificar a los tumores mamarios que pierden moléculas MHC clase I durante la carcinogénesis. La actividad NK está regulada por los estrógenos y la presencia de estos últimos puede deprimir la acción lítica. Las células NK son reguladas por otras células como las células NKT y por citocinas del microambiente tisular. Algunas citocinas como la IL2, IL12 e IL21 median parte de su actividad anti-tumoral por la vía NKG2D. Las células NKT se caracterizan por la rápida producción de cascadas de citocinas como el IFN γ y la IL-4, y modulan a otras células del sistema inmune, fundamentalmente a células T, NK y células dendríticas. Se describen dos poblaciones de células NKT: las NKT dependiente de CD1d y las NKT independientes de CD1d. Estas células son dependientes de presentación de Ags tipo glicolípidos α-GalCer a través del CD1d y una vez estimuladas muestran una actividad variable citotóxica similar a la de células NK y generan una elevada actividad LAK.

FALLO DE LAS CÉLULAS DENDRÍTICAS EN LA INICIACIÓN DE LA RESPUESTA ADAPTATIVA EN CÁNCER DE MAMA

Las células dendríticas (DCs) son las presentadoras más eficientes en la activación de células T en reposo y pueden presentar Ags relacionados con el cáncer de mama por tres vías diferentes: a través de moléculas MHC clase I, clase II y a través del CD1. Las DCs expresan, moléculas que intervienen en la coestimulación T como CD80/CD86 (B 7.1, B 7.2), ligando del CD28, y la molécula CD40 la cual es el ligando del CD154 y la interacción es decisiva en la maduración de DCs con la posterior activación T y dirigir la respuesta específica hacia TH1. Las DCs pueden ser activadas por señales inflamatorias o “de peligro” provenientes de las células tumorales mamarias y éstas a su vez activar a los linfocitos T CD4 y CD8. En cáncer de mama, las moléculas coestimulatorias pueden estar disminuidas y desencadenar anergia. En esta entidad, se reporta que las DCs tienen disminución de la expresión de CD1a, CD83, CD80, CD86 y CD54. Las células dendríticas en pacientes con cáncer de mama en etapa temprana, exhiben morfología de tipo inmadura y las pacientes con cáncer de mama avanzado exhiben un alto grado de apoptosis de las DC en circulación. Las DCs en el GC presentan los antígenos que drenan del tumor a las células TH. En los pacientes con metástasis en GC se aprecia una expresión de moléculas coestimulatorias de DCs como el CD83 y un aumento del RNAm del IFN-γ, IL-12p40, IL-10. La respuesta inmune relacionada con la maduración de DCs hasta TH1 es menos activa en el GC en comparación con los no centinelas en las etapas que transcurren sin metástasis.

COMPROMISO FENOTÍPICO Y FUNCIONAL DE LOS LINFOCITOS T Y B EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA

La inmunidad adaptativa se representa por los anticuerpos y por los linfocitos T. Los linfocitos T pueden dividirse en citotóxicos CD8+ y cooperadores CD4+, productores de citocinas que influyen en la citotoxicidad y en la respuesta humoral. Los mecanismos efectores humorales son limitados y radican en las funciones biológicas que median los anticuerpos como la citotoxicidad dependiente de complemento, citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Los linfocitos T CD4+ y CD8+, células B, macrófagos y células NK forman parte del infiltrado inflamatorio tumoral. La mayoría de los linfocitos T citotóxicos CD8+ son dependientes de la cooperación de los linfocitos CD4+. La célula CD4+ es fundamental en el desencadenamiento de una respuesta efectora en presencia de las células presentadoras de antígenos, fundamentalmente DCs. Las células CD4 se caracterizan por la producción de citocinas indispensables para el desarrollo de las células T citotóxicas y la amplificación de la respuesta inmunitaria. En pacientes con cáncer de mama con nódulos linfáticos metastásicos, se aprecia incremento de células CD4+ pero no de CD8+ y este resultado se relaciona con pronóstico no favorable. Los CD4+ pueden asociarse a la presencia de citocinas inhibitorias como IL10, que estimulan la angiogénesis y el remodelamiento vascular, favoreciendo la progresión neoplásica y la diseminación. Algunos reportes indican incremento de las células B y NK en pacientes con cáncer de mama, después de la quimioterapia, las células CD4, CD19, CD23, CD56, CD16 y CD8 disminuyen; las pacientes con incremento en el radio CD4/CD8 tienen mayor probabilidad de responder a la quimioterapia. Los linfocitos B participan en la respuesta contra el cáncer mediante la producción de anticuerpos y la mayor parte de los anticuerpos están dirigidos contra autoantígenos. Los linfocitos B en el infiltrado inflamatorio inducen liberación del VEGF promoviendo la angiogénesis que facilita la diseminación de las células neoplásicas a través de los linfáticos hacia los nódulos linfáticos regionales.

EL PAPEL SUPRESOR DE LAS CÉLULAS T REGULATORIAS EN CÁNCER DE MAMA

Los linfocitos T reguladores expresan las moléculas CD25, CTLA-4, GITR, CD69, CD44, CD127 y el factor de transcripción FOXP3. Las células T reguladoras se agrupan en: las células T reguladoras (Treg) naturales CD4+CD25high FOXP3+, las células Treg inducidas como Tr1 (productoras de Citocinas: TGF b e IL10) las células TH3, así como las Treg CD4+CD25 desarrolladas en periférica por la conversión de células T CD4+CD25–. Estas poblaciones celulares contribuyen a la inmunosupresión. Las células Treg naturales CD4+CD25 FOXP3+ se caracterizan por un estado de anergia, y por inhibir a las células T CD4+CD25–, las T CD8+, las DC, las NK, las NKT, y las B mediante el contacto célula-célula. La mayoría de las T reg expresan la cadena α del receptor de alta afinidad para la IL2 (CD25).

EL DESBALANCE Y EL PAPEL SUPRESOR DE LAS CITOCINAS EN LA REPUESTA INMUNE CONTRA TUMORES MAMARIOS

Las células CD4 producen citocinas que definen dos poblaciones: células TH1 (producen IL-2, IFN-γ, IL-12) y TH2 (producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Los eventos mediados por TH1median efectos antitumorales ya que condicionan la proliferación y activación de macrófagos, células NK, linfocitos T, potenciación de la actividad citotóxica de CTL (41). Las células TH2 pueden ejercer efectos supresores en las células TH1 y sobre la respuesta inmune, en su totalidad. En pacientes con cáncer de mama, se reportan altos niveles de IL-10 en sangre periférica, correlacionándose con mal pronóstico. Esta citocina está asociada positivamente, con marcadores tumorales de mal pronóstico como Bcl-2, y Bax y, negativamente, con p53, relacionándose con agresividad tumoral desde las etapas tempranas por lo que la IL10 puede condicionar efectos supresores sobre la inmunidad sistémica, inhibir la respuesta de células T y propiciar la progresión favoreciendo la inducción de factores proinflamatorios e inductores de angiogénesis. En tumores de mama aparecen citocinas producidas por monocitos, macrófagos y células del estroma como la IL-6, IL-8, IL-10, INF-γ, MCP-1, MIP-1β, TNF-α, IL-1β y IL-13, y están correlacionadas con los receptores de estrógeno y progesterona. Las citocinas IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MCP-1 y MIP-1β son las más abundantes en los tumores de alto grado de malignidad y tanto la IL-8 como la MIP-1β se relacionan con la expresión de HER-2, y los tumores IL-8 positivos muestran mayor grado de vascularización; la combinación de IL-8, MCP-1 y MIP-1β se correlaciona con infiltrado inflamatorio intenso. La familia de la IL-1, IL-6, IL-11, IL-18, los interferones y sus factores reguladores (IRF-1) e (IRF-2) se han encontrado en los tumores mamarios y en sitios metastásicos. Los mediadores IFN gamma, IL-6, IL-12 incrementan la actividad hormonal y estimulan la inmunidad celular. Las citocinas como IL-6 y TNF tienen importancia en la síntesis de estrógeno y en la carcinogénesis. Se reporta que las altas concentraciones de IL-6 e IL-8 en sangre periférica están asociadas con progresión de la enfermedad.

15° cita (Arango Prado María del Carmen. Faxas García María Elene. et al. (2008). Compromiso del sistema inmune en pacientes con cáncer de mama. Cancerología, 3, 191-197).

FISIOPATOLOGÍA CANCER DE MAMA

El cáncer de mama es una patología emergente asociada al envejecimiento y a estilos de vida poco saludables así como a los cambios en los patrones reproductivos y estilos de vida: la alimentación rica en grasas y carbohidratos, la inactividad física y el consiguiente sobrepeso constituyen factores de riesgo, Para las mujeres que lo padecen y sus familias, así como para los servicios de salud tiene un impacto significativo dado el costo emocional, social y económico que implica su atención, ya que a menudo se detecta en estadios avanzados.

16° cita (J.sanfilipopo. (Octubre2012). Cáncer de mama. Noviembre 2012,de UNAM)

El estadio o etapa del cáncer de mama nos indica el grado de extensión del mismo. Estadio 0 Las células cancerosas no presentan carácter invasivo y están localizadas únicamente en el interior de los conductos mamarios: el tumor es un cáncer in situ.

Estadio 1 El cáncer se concreta en un nódulo (bulto) inferior a los 2 cm de diámetro y habitualmente no se extiende aún a otros tejidos fuera de la mama.

Estadio 2 Hay dos posibilidades: • el tumor sigue siendo inferior a 2 cm, pero se extiende a los ganglios de la axila; • el nódulo ha crecido, sin sobrepasar los 5 cm, con un 50% de probabilidades de haberse extendido a los ganglios axilares.

Estadio 3 También hay dos posibilidades: • el nódulo no ha alcanzado aún 5 cm, pero se ha extendido ya a las axilas; • el tumor se extiende por los tejidos cercanos a la glándula mamaria.

Estadio 4 Las células cancerosas se han extendido a otros tejidos y órganos del cuerpo, proliferando también en alguno de ellos. Es lo que se conoce con el nombre de metástasis

17 ° cita (L.Caballero. (Febrero 2012). HablemosSobre. Enero2013, de ROCHE).

El diagnóstico de los tumores de la mama, básicamente comprende: El examen Clínico, el Diagnóstico por Imágenes, y el Diagnóstico por Técnicas de Biopsia.

18° cita (J.Alfaro. (Enero 214). 25.2 Cáncer de mama. Abril 2014, de CirugÍa General).

En células normales, los genes regulan incremento, madurez y la muerte de las células. Los cambios Genéticos pueden ocurrir en muchos niveles. Podía haber una ganancia o pérdida de cromosomas enteros o de una mutación monopunto que afectaba a un único nucleótido de la DNA.

Hay dos categorías amplias de los genes que son afectados por estos cambios:

Oncogenes – éstos son cáncer que causa genes. Pueden ser los genes normales que se expresan en inadecuado los niveles en pacientes con los cánceres o pueden ser alterados o cambiaron los genes normales debido a la mutación. En ambos casos estos genes llevan a los cambios cancerígenos en los tejidos.
Genes de supresor del Tumor – estos genes inhiben la división celular y previenen normalmente la supervivencia de las células que han dañado la DNA. En pacientes con el cáncer estos genes de supresor del tumor son a menudo lisiados. Esto es causada por los cambios genéticos cáncer-que ascienden. Típicamente, los cambios en muchos genes se requieren para transformar una célula normal en una célula cancerosa.

19° cita (A.Mandal. (Diciembre 2015). Fisiopatologia Cancer. Enero 2016, de New Medical.)

CASO CLINICO

Mujer de 30 años, sin antecedentes mórbidos de importancia, multípara de 1. Cursando embarazo de 27 semanas, se palpa nódulo en la unión de cuadrantes superiores (UCS) en mama izquierda.

Al examen físico se constata nódulo en la UCS mama izquierda, duro, de aproximadamente 4 cm. No se palpan adenopatías axilares.

Se realiza ecografía mamaria que muestra tumor de 3 cm. de aspecto maligno en la UCS mama izquierda y tumor de aspecto benigno en CII (cuadrante inferior interno) ipsilateral. Se hace biopsia por aspiración con aguja fina, cuya citología muestra carcinoma lobulillar infiltrante.

Se decide realizar mastectomía parcial (MP) más linfonodo centinela (LNC) por linfocintigrafía. Se le practica evaluación obstétrica previa a la cirugía, la cual es normal. Cursando 31 semanas de gestación se programa cirugía, se realiza marcación de LNC solo con radioisótopo Tc99m.

Se resecan varios linfonodos con señal radioactiva y otros palpables. Se realiza la MP con tumor de aproximadamente 4 cm. con márgenes macroscópicos de tejido sano, se envía a biopsia rápida que muestra bordes superior y medial positivos para tumor, los que se amplían. Se reseca fascia pectoral y se marca el lecho tumoral con clips de titanio, para radioterapia posterior.

La biopsia rápida informa presencia de carcinoma en los linfonodos centinelas enviados, por lo que se completa disección axilar izquierda. La biopsia definitiva (19/dic/2007) informa extensas metástasis intra y perinodales de carcinoma en 5 de los 9 linfonodos centinela, tumor de 4,9 x 4,2 x 4,1 cm. correspondiente a carcinoma ductal invasor poco diferenciado en tejido mamario resecado. Ampliación de márgenes negativo para tumor y axila izquierda con 17 linfonodos, sin evidencia de células malignas.

Tumor positivo (70%) para receptores nucleares de estrógeno (REN), positivo (50%) para receptores nucleares de progesterona (RPG), c-erbB-2 negativo (Herceptest)

Se realiza instalación de catéter reservorio para quimioterapia en región subclavia derecha, 14 días después de la primera cirugía.

Se discutió realizar quimioterapia postparto, pero en evaluación obstétrica y oncológica se decidió mantener embarazo hasta término e iniciar quimioterapia adyuvante precoz, previa al término del embarazo.

Se inició quimioterapia con AC (ciclofosfamida + doxorrubicina), se completaron 3 ciclos y se indujo el parto, a las 38 semanas de gestación, sin complicaciones materno – fetales. La paciente actualmente se mantiene con quimioterapia, reportándose solo como complicación, la aparición de mucositis G2, la que se ha tratado en forma satisfactoria.

INTEGRANTES:

Domínguez Rodríguez Leslie Anahi
Jasso Mendoza Luisa Valeria
Neri Saavedra Mayra Judith
Salgado Perez Diana Fabiola

PROFESORA: Liliana Dominguez Hernandez

BIBLIOGRAFIA: